Một khu định cư của người Wolof tại nơi được gọi là Guet Ndar có từ khoảng năm 1450 và là nơi gặp gỡ và điểm khởi hành của những người hành hương Hồi giáo đến Mecca ở Ả Rập.[3] Thương nhân Bồ Đào Nha, Hà Lan và Anh đã đến thăm khu vực này trong hai thế kỷ tiếp theo nhưng pháo đài thuộc địa đầu tiên được người Pháp xây dựng vào năm 1638 lại nằm trên đảo Bocos, cách đó 25 km (16 mi).[1]

Lũ lụt lặp đi lặp lại khiến pháo đài được di rời đến hòn đảo, được người dân địa phương gọi là Ndar vào năm 1659.[1] Vào thời điểm đó, hòn đảo là một nơi không có người ở,[4] được cho là bởi người dân địa phương tin rằng nó bị ma quỷ ám.[1] Diagne của Sor là một lãnh đạo địa phương cho phép người Pháp định cư trên đảo và trả phí hàng năm là ba cuộn vải xanh, một cuộn vải đỏ, bảy thanh sắt, và mười lọ eau de vie.[1]

Công sự của nó cho phép thương điểm này có thể chỉ huy hoạt động ngoại thương dọc theo sông Sénégal. Nô lệ, da thú, sáp ong, long diên hương và gôm arabic đã được xuất khẩu. Trong Chiến tranh Bảy Năm, những người Anh đã chiếm giữ Sénégal vào năm 1758. Vào tháng 2 năm 1779, các lực lượng của Pháp đã chiếm lại đuơc Saint-Louis. Vào cuối thế kỷ 18, Saint-Louis có khoảng 5.000 cư dân, không kể số lượng nô lệ. Nó trở thành trung tâm đô thị hàng đầu ở châu Phi cận Sahara.[5]

Từ năm 1659 đến 1779, thị trấn này được điều hành bởi chín công ty. Như ở Gorée đặc trưng bởi người Pháp gốc Criollo Phi thì thị trấn này những người Métis có vai trò quan trọng đối với đời sống kinh tế, xã hội, văn hóa và chính trị. Họ đã tạo ra một nền văn hóa đô thị đặc trưng với các màn hình công cộng thanh lịch, giải trí tinh tế và các lễ hội phổ biến. Họ kiểm soát hầu hết các hoạt động buôn bán trên sông và họ tài trợ cho các tổ chức Công giáo chính. Một thị trưởng Métis lần đầu tiên được chỉ định vào năm 1778. Quyền thương mại được củng cố thêm vào năm 1872, khi Saint-Louis trở thành một "công xã" của Pháp.

Méduse là một tàu chiến của Pháp với 40 khẩu pháo từng tham gia Chiến tranh Napoléon đầu thế kỷ 19. Con tàu đã sống sót sau nhiều trận chiến và chỉ gặp nạn trên một bãi cát vào năm 1816 trong quá trình tái lập thuộc địa của Pháp sau khi Anh chuyển giao thuộc địa. Do thiếu xuồng cứu sinh mà chỉ có 10 trên tổng số 150 thủy thủ tàu còn sống.